一、华法林具有局限性
由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其具有局限性，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，而使其临床应用较为复杂，需要密切监测凝血指标、反复调整剂量等。
二、华法林存在的局限性及面临的挑战主要表现
1、剂量反应变异性大：
华法林在不同种族、年龄、性别人群的剂量不同。
维生素K环氧化物还原酶主要受S型华法林抑制，而S型华法林的代谢主要由细胞色素P450（CYP2C9）催化。
大量研究证明：细胞色素P450（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1)是两个重要基因，两个基因决定了华法林的代谢及抗凝效果。
两个基因中主要有三个位点的多态性，基因多态性影响华法林的起始剂量和维持剂量。
华法林维持剂量在不同人群中存在差异，亚洲人剂量较低。CYP2C9*2 和 CYP2C9*3的基因多态性导致对S型华法林的代谢减弱，进而引起对华法林的清除下降，半衰期延长。以上两种突变较CYP2C9*1*1患者需要更低的华法林剂量。基因多态性研究显示于VKORC1-1639多态位点在中国人以A基因型为主，而西方人以G基因型为主。VKORC1基因多态性导致维生素K环氧化物还原酶对维生素K的敏感性发生改变。中国换瓣术后患者基因多态性与华法林剂量评价提示；VKORC1-1639A纯合子较常见，并且应用华法林的维持量明显低于其他基因型。CYP2C9*3和VKORC1-1639A是危险等位基因。携带此等位基因的患者需要更低的华法林剂量，同时面对更高的出血风险。因此基因多态性影响了华法林的代谢清除和维持量。以往研究显示 VKORC1 1639G＞A 和 CYP2C9*2 和 CYP2C9*3遗传背景可以解释约50％的华法令剂量的变异。2007年美国FDA对华法林的基因多态性增加信息提示：CYP2C9和VKORC1的基因多态性影响了药物的清除及稳态时的药物剂量，对于存在基因多态性的患者建议华法林起始应用较低剂量。目前CYP2C9和VKORC1基因检测已经商品化。但第九版的ACCP抗凝指南中并不建议常规进行基因多态性检测指导华法林剂量。
2、治疗窗窄：
华法林的有效治疗窗窄，国际标准化比值（INR）需要维持在2-3之间。
INR＜2.0，卒中风险增加起不到有效的抗凝作用；
INR＞3.0，出血的风险增加。
为了使INR维持在有效的治疗窗，
首先需要频繁的凝血检测，
其次需要频繁调整华法林的剂量。
但即使如此，也难以维持稳定的治疗水平INR。
有研究显示
每周检测凝血指标能保证85％的INR处于目标范围，
每月检测一次仅50％的INR在目标范围。大型随机临床对照试验也显示在密切监测或应用华法林经验丰富的患者，INR的达标率也只能维持在60％左右。
新近进行的国际多中心房颤注册研究中中国人群接受华法林抗凝治疗人群中仅有36％的患者INR在目标范围。
3、药物、食物及疾病状态对华法林的影响：
多种食物、药物以及患者的疾病状态可干扰华法林的抗凝作用。
①增强华法林抗凝作用的药物
酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，西米替丁，普罗帕酮，阿司匹林，氟哌酸，头孢菌素，先锋霉素Ⅴ，吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑等
②减弱华法林抗凝作用的药物
巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘(胺)青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K的食物，大量食用鳄梨等可减弱华法林的抗凝作用。
③一些疾病状态也可影响INR水平
肿瘤、心衰，腹泻、体温升高、肝功能不全、甲亢等可使INR升高，加强了华法林的抗凝作用；
水肿、遗传性香豆素抵抗、甲减、高脂血症、肾病综合征等可使INR降低，减弱华法林的抗凝作用。
合并应用上述药物或食物时或存在上述疾病状态时应注意调整华法林剂量，避免抗凝不足或过度。
4、起效及作用清除慢：
华法林是通过抑制凝血因子Ⅶ 、Ⅸ 、X、Ⅱ的活化而发挥抗凝作用。
对已经合成的凝血因子无抑制作用，需要等待凝血因子浓度降低才会发挥抗凝作用。
凝血因子Ⅶ 、Ⅸ 、X、Ⅱ半衰期分别约6h、24h、40h、60h，因此服用药物后需2～3天开始发挥抗凝作用。
华法林停药后待活化凝血因子浓度恢复正常才能恢复正常的凝血作用，因此作用消除也慢，需2～5日。
5、出血的风险：
华法林在有效抗凝的同时会增加出血的风险。
来自美国的资料显示：导致致死性出血及需住院治疗的非致死性出血年发生率：华法林为4.3％，氯吡格雷4.6％，阿司匹林2.6％。联合应用华法林及其他抗血小板药物则出血的比率更高。在中国进行的非瓣膜病性房颤患者比较阿司匹林与调整剂量华法林的前瞻性、随机、对照研究显示调整剂量的华法林较阿司匹林引起出血的发生率明显增多，但仍可使联合终点事件下降36％。
6、药物依从性差：
基于华法林的上述的局限性，无论住院还是社区调查均显示华法林的使用率偏低。
国外的研究显示：CHADS2评分2分的患者中仅有50％接受抗凝治疗。
我国人群调查显示：在应该接受抗凝治疗的患者中仅有2％接受抗凝，住院患者中为9.6％。国际多中心房颤注册研究显示，中国房颤患者卒中风险评分CHADS2>2的人群中华法林的使用率仅为10％。即使接受了抗凝治疗的患者，在其后的随访中中途停药率很高。国外的研究显示1年停药率30％。在ACTIVE A研究中不适用华法林的原因分析排名前三位是：患者不愿接受口服抗凝药；医生判断患者不宜使用口服抗凝药；无法保证INR监测。
7、新型口服抗凝药的问世 ：
新型口服抗凝药物在抗血栓治疗与华法林同等疗效或优效，但出血减少或相当，并且起效快、不需要监测等，与华法林相比具有明显优势。
随着新药陆续上市将会改变抗凝治疗的格局，部分取代华法林是一种趋势，但新型口服抗凝药的价格昂贵、上市后的安全性评价尚缺乏、缺乏有效的监测手段及拮抗剂、尚无机械瓣植入患者的评价等局限，目前尚不能完全取代华法林。
华法林虽然存在局限性，但仍为有效的抗凝药物。
华法林虽然面临挑战，但目前仍为抗凝主力军。如何提高医生及患者的抗凝治疗意识是我们面临的更大的挑战。抗凝治疗严重不足的现状需要改变。
